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Terapia mirata del Cancro

Tratto da: Targeted Cancer Therapies - Articolo del National Cancer Institute americano.
Traduzione e adattamento di Giorgio Beltrammi

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1. Cosa sono le terapie mirate al cancro?

Le terapie mirate per il cancro sono farmaci o altre sostanze che bloccano la crescita e la diffusione del cancro, interagendo con specifiche molecole ("targets molecolari") che sono coinvolte nella crescita, progressione e diffusione del cancro. Sono anche chiamate "farmaci molecolarmente orientati", "farmaci di precisione" o nomi simili.
Differiscono dalla chemioterapia standard per molte cose:

• Le terapie mirate agiscono su specifici obiettivi molecolari che sono associati al cancro, mentre la maggior parte delle chemioterapie agiscono su cellule ad alta replicazione siano esse normali o cancerose.
• Sono deliberatamente scelte o progettate per interagire con il loro obiettivo, mentre molte chemio standard sono impiegate in quanto uccidono le cellule.
• Sono spesso citostatiche (ovvero bloccano la proliferazione cellulare), mentre gli agenti della chemio standard sono citotossici (ovvero uccidono le cellule).

Le terapie mirate sono attualmente il focus di molti sviluppi farmaceutici. Sono la pietra angolare della medicina di precisione, una forma di medicina che usa informazioni sui geni e sulle proteine della persona per prevenire, diagnosticare e trattare la malattia. [1]
Molte terapie mirate del cancro sono state approvate dalla FDA per trattare specifici tipi di cancro. Altre sono state studiate in sperimentazioni cliniche (sulle persone) e molte altre sono allo stadio di test preclinico (sugli animali, a cui viene indotto il cancro e che poi muoiono in condizioni non note).

2. Come sono prodotte?

Lo sviluppo delle terapie mirate richiede l'identificazione di buoni obiettivi, ovvero obiettivi che giocano un ruolo chiave nella crescita e nella sopravvivenza delle cellule cancerose.
Un approccio all'identificazione di potenziali obiettivi è quello di paragonare il quantitativo di proteine individuali nelle cellule cancerose con quelle presenti nelle cellule normali. Le proteine che sono presenti nelle cellule tumorali ma non in quelle normali, o quelle che sono più abbondanti nelle cellule cancerose, possono essere obiettivi potenziali, specialmente se sono coinvolte nella crescita cellulare o nella loro sopravvivenza. Un esempio può essere la proteina del recettore 2 del fattore di crescita dell'epidermide (HER-2). HER-2 si trova abbondantemente sulla superficie di alcune cellule cancerose [2]. Molte terapie mirate sono dirette contro HER-2, incluso Trastuzumab (Herceptin), approvato per il trattamento di alcune forme di cancro alla mammella e dello stomaco in cui c'è iperpresenza di HER-2.

Un altro approccio per identificare potenziali obiettivi è quello di determinare se le cellule cancerose producono proteine mutanti che guidano la progressione cancerosa. Ad esempio, la proteina che induce la crescita BRAF è presente in forma alterata (BRAF V600E) in molti melanomi. Vemurafenib (Zelboraf) si collima con questa forma mutante del BRAF ed è approvato per trattare persone con melanoma inoperabile o metastatico con questa particolare proteina.[3]

I ricercatori cercano anormalità nei cromosomi presenti nelle cellule del cancro, ma non in quelle normali. Alcune volte le anormalità cromosomiche portano alla creazione di un gene di fusione (un gene che incorpora parti di due differenti geni) il cui prodotto, chiamato proteina di fusione, può guidare lo sviluppo del cancro. Ad esempio, Imatinib mesylate (Gleevec) si orienta alla proteina di fusione BCR-ABL, che è presente in alcune cellule leucemiche che promuovono la crescita di altre cellule leucemiche.

3. Come sono sviluppate le terapie mirate?

Una volta identificato un target candidato, il passo successivo è di sviluppare una terapia che influisca sull'obiettivo in modo tale da interferire con la sua capacità di promuovere la crescita o la sopravvivenza delle cellule tumorali. Ad esempio, una terapia mirata potrebbe ridurre l'attività dell'obiettivo o impedirgli di legarsi a un recettore che normalmente attiverebbe, tra gli altri possibili meccanismi.
Le terapie più mirate sono piccole molecole o anticorpi monoclonali. Composti di piccole molecole sono tipicamente sviluppati per bersagli che si trovano all'interno della cellula, perché tali agenti sono in grado di entrare nelle cellule in modo relativamente facile. Gli anticorpi monoclonali sono relativamente grandi e generalmente non possono entrare nelle cellule, quindi sono usati solo per bersagli che si trovano all'esterno delle cellule o sulla superficie cellulare.

Le piccole molecole candidate vengono solitamente identificate in quelli che sono noti come "schermi ad alto rendimento", in cui vengono esaminati gli effetti di migliaia di composti di test su una specifica proteina bersaglio. I composti che influenzano il bersaglio (a volte chiamati "composti del piombo") sono poi modificati chimicamente per produrre numerose versioni. Questi composti correlati vengono quindi testati per determinare quali sono i più efficaci e hanno il minor numero di effetti sulle molecole non target.

Gli anticorpi monoclonali sono sviluppati iniettando in animali (solitamente topi) proteine bersaglio purificate, facendo sì che gli animali producano diversi tipi di anticorpi contro il bersaglio. Questi anticorpi vengono quindi testati per trovare quelli che si legano meglio al bersaglio senza legarsi alle proteine non bersaglio.
Prima che gli anticorpi monoclonali siano utilizzati negli esseri umani, vengono "umanizzati" sostituendo la parte proteica del topo con corrispondenti parti umane. Umanizzare è necessario per impedire al sistema immunitario umano di riconoscere l'anticorpo monoclonale come "estraneo" e distruggerlo prima che abbia la possibilità di legarsi alla sua proteina bersaglio. L'umanizzazione non è un problema per i composti di piccole molecole perché non sono in genere riconosciuti dal corpo come estranei.

4. Quali tipi di terapie mirate sono disponibili?

Sono state approvate molte terapie mirate differenti nel trattamento del cancro. Queste terapie includono terapie ormonali, inibitori di trasduzione del segnale, modulatori di espressione genica, induttori di apoptosi, inibitori dell'angiogenesi, immunoterapie ed altro

• Le Terapie ormonali rallentano o fermano la crescita di tumori ormono-sensibili, che richiedono certi ormoni per crescere. Agiscono prevenendo la produzione di ormoni da parte del corpo, o interferendo con l'azione degli ormoni. Sono state approvate per il cancro alla mammella ed alla prostata.
• Gli Inibitori di trasduzione del segnale bloccano l'attività delle molecole che partecipano alla trasduzione del segnale, il processo in base al quale una cellula risponde ai segnali presenti in ambiente [4]. Durante questo processo, una volta che una cellula abbia ricevuto uno specifico segnale, questo avvia delle reazioni biochimiche che in ultimo producono la corretta risposta. In alcuni tumori, le cellule maligne sono stimolate a dividersi continuamente senza essere sottoposte a segnali esterni. Questi farmaci interferiscono con questo inappropriato segnale.
• I Modulatori di espressione genica modificano la funzione di proteine che giocano un ruolo nel controllo dell'espressione genica.
• Gli Induttori di apoptosi impongono alle cellule tumorali di sottoporsi ad un processo di morte cellulare, chiamata apoptosi.
• Gli Inibitori dell'angiogenesi bloccano la crescita di nuovi vasi sanguigni verso il tumore, impedendo la nutrizione del tumore. I trattamenti che interferiscono con l'angiogenesi possono bloccare la crescita del tumore. Alcune terapie mirate che inibiscono l'angiogenesi interferiscono con l'azione del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF), una sostanza che stimola la formazione di nuovi vasi. Altri inibitori di angiogenesi mirano ad altre molecole che stimolano la crescita di nuovi vasi.
• Le Immunoterapie spingono il sistema immunitario a distruggere le cellule tumorali. Alcune consistono in anticorpi monoclonali che riconoscono specifiche molecole sulla superficie delle cellule tumoriali. Altri anticorpi monoclonali si accoppiano a certe cellule immunitarie aiutandole nella funzione di uccidere le cellule tumorali.
• Gli Anticorpi Monoclonali che apportano molecole tossiche possono causare la morte delle cellule tumorali in modo specifico. Una volta che l'anticorpo sia giunto al suo obiettivo, le molecole tossiche collegate ad esso (sostanze radioattive o chemioterapici), sono introdotte nelle cellule, che poi moriranno. Le tossine non attaccheranno le cellule non bersaglio.

I vaccini anticancro e la terapia genica sono talvolta considerate terapie mirate in quanto interferiscono con la crescita di specifiche cellule cancerose.

5. Come viene determinata la candidatura di una persona alla terapia mirata?

Per alcuni tipi di cancro, la maggior parte delle persone con quel tipo di tumore avranno un appropriato obiettivo per una particolare terapia mirata, quindi sono candidati a quella terapia. La leucemia mieloide cronica ad esempio: la maggior parte dei pazienti hanno il gene di fusione BCR-ABL. Per altri tipi di cancro, il tessuto tumorale di una persona deve essere valutato per vedere se in esso c'è un obiettivo valido o meno. L'uso di una terapia mirata può essere ristretto a persone il cui tumore ha una specifica mutazione genica; le persone che non hanno quella mutazione non sono candidate a quel tipo di terapia.
Alcune volte una persona è candidata alla terapia mirata solamente se rispondono a particolari criteri (ad esempio se il loro tumore non ha risposto ad altre terapie, si è diffuso o è inoperabile) [5].

6. Quali sono i limiti della terapia mirata?

La terapia mirata ha delle limitazioni. Una di queste è quando le cellule cancerose divengono resistenti ad essa. La resistenza può avvenire in due modi: l'obiettivo in se cambia attraverso delle mutazioni, cosicché la terapia mirata non interagisce più bene con esso, e/o il tumore trova altre vie per crescere che non dipendano dall'obiettivo.[6]
Per queste ragioni le terapie mirate funzionano meglio quando usate in combinazione. Ad esempio, un recente studio ha scoperto che usando due terapie che mirino a diverse parti del percorso usato dalla cellula per la trasduzione del segnale, alterato nel melanoma a causa della mutazione del BRAF V600E, vengono rallentati lo sviluppo della resistenza e la progressione della malattia ad un livello maggio di quando si usa una sola terapia.

Un altro approccio è quello di usare la terapia mirata insieme ad uno o più chemioterapici tradizionali. Ad esempio il Trastuzumab (Herceptin) è stato usato in combinazione con il Docetaxel, un chemioterapico tradizionale, per il trattamento di donne con il cancro alla mammella in cui c'era una una iperespressione della proteina HER2/neu.

Un'altra limitazione alla terapia mirata è data dal fatto che i farmaci, per alcuni obiettivi identificati, sono difficili da sviluppare a causa della loro struttura e/o del modo in cui la sua funzione è regolata nella cellula. Un esempio è il Ras, una proteina di segnalazione che è mutata in quasi un quarto di tutti i tumori (e nella maggioranze di alcuni tipi di cancro, come quello pancreatico). Al momento non è possibile sviluppare inibitori di Ras.

7. Quali sono gli effetti collaterali della terapia mirata?

Gli scienziati si aspettavano che la terapia mirata dovesse essere meno tossica rispetto alla chemioterapia classica, in quanto le cellule cancerose sono più dipendenti dalle molecole obiettivo rispetto alle cellule normali. Tuttavia, le terapie mirate possono avere sostanziali effetti collaterali.
Il più comune effetto collaterale è la diarrea e i problemi epatici, come l'epatite e il rialzo degli enzimi epatici. Altri effetti collaterali sono:

• problemi cutanei (rash acneiforme, secchezza cutanea, mutazioni alle unghie, depigmentazione dei capelli)
• problemi nella coagulazione del sangue e nella riparazione delle ferite
• ipertensione
• perforazione gastrointestinale (un raro effetto collaterale di alcune terapie)

Alcuni effetti collaterali di alcune terapie mirate sono state collegate ad un migliore risultato terapeutico. Ad esempio, persone che hanno sviluppato un rash acneico mentre erano in trattamento con erlotinib (Tarceva®) o gefitinib (Iressa®), che collimano con i recettori del fattore di accrescimento epidermico, hanno risposto meglio alla terapia rispetto a quelli che non hanno avuto quella reazione. Similmente le persone che hanno sviluppato una ipertensione durante il trattamento con l'inibitore di angiogenesi bevacizumab, hanno avuto generalmente una migliore risposta.
Le poche terapie mirate approvate per il trattamento dei bambini, possono avere effetti collaterali diversi da quelli degli adulti, come l'immunosoppressione e la alterata produzione di sperma.

8. Come sono state approvate le terapie mirate per specifici tipi di cancro?

La FDA ha approvato le terapie mirate nel trattamento di alcune persone con i seguenti tipi di cancro (alcune possono trattare più di una forma di cancro):

Tanto per parlare di costi

Ho cercato di capire quanto costi questa "terapia mirata" e non è stato facile, ma alla fine ecco solo alcuni esempi. D'altra parte la traccia che vi ho dato vi aiuterà a conoscere altre amenità. Visitate quindi Drugs.com per altre info.

• Herceptin: a partire da 1635 dollari per una iniezione da 150 mg a 4780 dollari per una iniezione da 440 mg
• Avastin: 840 dollari per 25 mg
• Afinitor: 2.5 mg 518.71 dollari, ovvero 14523.74 dollari ogni 28 giorni. La versione da 5 mg, 7.5 e 10 mg costa 542.54 dollari a pillola per un totale di 15191.21 dollari al mese
• Faslodex: 50 mg/mL 2002.52 a confezione (fiale)
• Erbitux: 2 mg/mL da 641.26 dollari per confezione
• Vectibix: 20 mg/mL da 1247.75 per 5 millilitri
• Stivarga: 40 mg a compressa (209.64 dollari), 17609.88 per confezione da 84 pillole
• Cyramza: 10 mg/mL 116.66 dollari a fiala, 1166.59 dollari per 10 fiale
• Gleevec: 100 mg in compresse (90) a 97.85 dollari l'una, per 8806.31 dollari a confezione. La versione da 400 mg a compressa (30) costa 352.53 dollari l'una per un totale di 10575.88 dollari a confezione
• Sutent: 12.5 mg in capsule da 189.84 dollari l'una e 5315.43 dollari a confezione. La versione da 25 mg costa 10622.79 dollari a confezione. Costa 15930.17 dollari la versione da 37.5 mg e 18486.83 dollari quella da 50 mg
• Nexavar: compresse da 200 mg a 162.50 dollari l'una e 19499.92 dollari a confezione
• Tarceva: compresse da 25 mg a 94.94 dollari l'una e a 2848.15 dollari a confezione. La versione da 100 mg costa 7808.85 dollari a confezione, quella da 150 mg ne costa 8831.32
• Zevalin: Kit endovenoso monodose da 3.2 mg/2 mL, costo 50228.53 dollari
• Rituxan: fiale da 10 mg/mL (98.89 dollari l'una) per un totale di 988.92 dollari a confezione

10. Conclusioni

Concettualmente la Terapia mirata appare essere migliore della selvaggia chemioterapia, che punta ad ammazzare tutto quello che si replica e di cui voglio ricordare i nefasti effetti collaterali, ma anche questa terapia non è libera da impedimenti, ne' da effetti collaterali anche molto seri.
Io credo che sia molto importante che la persona sappia in cosa consiste e a cosa va incontro assumendola, ma credo che sia ancora più importante comprendere che anche questo tipo di terapia non elimina la causa del cancro. Va nell'infinitesimamente piccolo certo, ma la causa rimane sempre senza udienza.
È una terapia che guarda dentro la cellula o sulla sua superficie, ma non guarda fuori di essa a correggere le ragioni che hanno portato quella stessa cellula a mutare il proprio comportamento e influire sul comportamento delle cellule vicine. Non può correggere nulla al di fuori delle cellule, perché ogni cellula di una specifica persona, con nome e cognome, vive la vita di quella persona ed è una vita unica, irripetibile, singola.
Il Trastuzumab, il cui nome commerciale è Herceptin®, va a cercare i recettori HER-2 per indurre un rallentamento nella crescita cellulare, ma ogni individuo ha specifiche ragioni per aver attivato questi recettori e non è una molecola standard (valida per tutti) che può modificare tali ragioni specifiche e personali.
Anche se angosciante e mentalmente agghiacciante, ogni cancro ha una ragione biologica per essere nato, cresciuto e sviluppato e l'uso di farmaci per impedire che lo faccia, non toglie le ragioni che l'hanno indotto a ciò. Anzi, dato che le ragioni non vengono comprese e rimangono attive, il programma biologico che ha avviato quella manifestazione corporea ha una alta probabilità di divenire più incisivo e violento, proprio per giungere a completarsi, e questo darà avvio a ciò che gli oncologi temono di più, le recidive.

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• [1]: Non viene presa in considerazione la persona nella sua globalità, ma unicamente parti infinitesimali della stessa;
• [2]: perché si trovino in abbondanza in alcuni tumori e non in altri, non è dato sapere;
• [3]: comprendere perché avvenga questa alterazione proteica che guidi la accelerata replicazione delle cellule sarebbe molto importante. Il melanoma, come sappiamo, risponde al bisogno biologico di creare uno scudo contro la minaccia all'integrità corporea; ha funzioni di scudo protettivo ed è bio-logico che ciò debba essere fatto nel più breve tempo possibile, il che comporta un tumultuoso sviluppo del tumore. Al di la dell'intelligenza della terapia, se l'individuo non ha posto rimedio alla sua condizione di sentirsi attaccato in modo molto grave, vedrà un risultato molto scarso;
• [4]: in altre parole si cerca di evitare che la cellula si adatti all'ambiente circostante, che è l'esatto contrario del concetto insito nel principio dell'evoluzione, ovvero adattarsi all'ambiente e sopravvivere;
• [5]: insomma, è andato male tutto il resto, proviamo anche questa. A parte la battuta di cattivo gusto, è incredibile come sia così difficile comprendere che la persona con recidive non ha cambiato nulla della sua vita, men che meno le ragioni esistenziali della sua malattia. La si aiuta con i farmaci, ma nessun supporto alla comprensione del suo dramma di vivere o nessuna pietà per il suo corpo, che sta facendo ciò che è biologicamente sensato;
• [6]: le cellule si adattano all'ambiente ostile, ancor più se il loro compito è quello di rimediare ad una situazione contingente in cui è prevista la crescita;